Правда и вымысел вокруг иммунотерапии. История направления

Правда и вымысел вокруг иммунотерапии. История направления

Александр Мелешко, заведующий лабораторией генетических биотехнологий РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, кандидат биол. наук. Новое направление начиналось со стихийных клинических экспериментов. Еще в 19-м веке два немецких врача Вильгельм Буш и Фридрих Фелейзен независимо друг от друга заметили регресс опухолей у онкологических больных после случайного заражения рожей и определили Streptococcus pyogenes как возбудителя рожи.

В 1891 году американский хирург Уильям Коли начал длительное исследование, выполняя инъекции термоинактивированных бактерий (токсинов Коли) пациентам с неоперабельным раком и наблюдая развитие болезни. Было пролечено более 1000 пациентов, главным образом с саркомами, и обнаружен хороший ответ вплоть до регрессии опухоли у части из них.

Неспособность удовлетворить требования «хорошей медицинской практики», этические проблемы и другие требования созданных в начале 20-го века регуляторных агентств ограничили применение токсинов Коли, а появление химиотерапии и лучевой терапии окончательно вытеснило их из клиники.

Как в предшествующий период, так и в настоящее время многие онкологи были и остаются весьма скептично настроенными в отношении иммунотерапии. Даже Фрэнк Бернет, автор теории «иммунного надзора» над опухолью, опубликованной в 1967 году, предсказавший вероятность иммунотерапии рака, не был уверен в возможности ее клинического использования («There is little ground for optimism about cancer»).

Действительно, свидетельства активной иммунной защиты от сформированной опухоли исключительно редки. С другой стороны, разрушительную силу иммунной системы хорошо демонстрирует трансплантология: быстрое отторжение аллогенного трансплантата обусловлено исключительно иммунными механизмами.

Постепенное накопление экспериментальных данных, развитие иммунологии доказывает теорию «иммунного надзора», а также объясняет неудачу иммунологической защиты при формировании опухоли и открывает огромные возможности для медицины.

В настоящее время иммунотерапия проходит период становления: известно множество провалов и неудач, есть несколько успешных и даже сенсационных примеров, но большая часть технологий все еще находится на уровнях доклинических и клинических испытаний.

Мы рассмотрим основные типы иммунотерапии, которые используются в клинике в настоящее время.

Иммунотерапия сколько длится. Как это работает?

Иммунная система защищает организм от чужеродных или опасных агентов. Такие агенты — это не только микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибы), но и опухолевые клетки. Чтобы иммунная система работала эффективно, она должна уметь различать нормальные и чужеродные (аномальные) клетки.

В иммунном ответе участвуют два типа клеток: В-клетки и Т-клетки . Чтобы распознать чужеродные организмы/частицы или аномальные клетки, Т-клеткам требуется помощь специализированных клеток, которые называются «антигенпрезентирующими клетками». Такие клетки распознают чужеродный белок и разбивают его на более мелкие части, чтобы сделать доступным для Т-клеток.

Развитие некоторых видов злокачественных опухолей организм предотвращает благодаря такой защите иммунной системы. Мы даже не замечаем, как иммунитет разрушает мутировавшие клетки. Однако раковые клетки могут обмануть иммунную систему или спрятаться от нее . Например:

• Опухолевые клетки могут снижать количество собственных чужеродных белков, и иммунная система не будет воспринимать ее как опухолевую.

• Опухолевые клетки могут выделять специальные белки, которые выключают иммунную систему.

• Опухолевые клетки могут воздействовать на соседние клетки и заставлять их производить вещества, которые подавляют иммунный ответ.

Иммунотерапия усиливает собственную иммунную систему пациента, чтобы та снова могла бороться со злокачественными клетками. Иммунотерапевтические препараты позволяют иммунным клеткам обнаруживать опухолевые, даже если те «прячутся». Иммунотерапия бывает пассивной и активной:

• Пассивная иммунотерапия усиливает существующий иммунный ответ организма. К препаратам для пассивной иммунотерапии относят ингибиторы контрольных точек.

• Активная иммунотерапия заставляет иммунные клетки организма распознавать, атаковать и уничтожать раковые клетки. Это, например, противораковые вакцины .

Тецентрик побочные эффекты. Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

При связывании лиганда PD - L 1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD -1) с рецепторами PD -1 и В7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD - L 1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.

Атезолизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G 1 ( IgGl ) с видоизмененным Fc -фрагментом, которое непосредственно связывается с PD - L 1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами

Блокада рецептора PD - L 1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.

Иммуногенностъ

При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на антитела к атезолизумабу в одной или нескольких временных точках после введения препарата отмечались у 43.9% пациентов с местнораспространенным/метастатическим уротелиальным раком (МР/МУР). Частота образования антитерапевтических антител (АТА) у пациентов с местнораспространенным/ метастатическим немелкоклеточным раком легкого (МР/МНРЛ) составляла 30.4%. Наличие АТА не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность препарата Тецентрик® .

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрик" и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.

Доклинические данные безопасности

Канцерогенность: канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Мутагенность: мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Пембролизумаб побочные эффекты. Отдаленные результаты лечения пембролизумабом больных немелкоклеточным раком

Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), профессор, доктор медицинских наук, Москва

Несмотря на победное шествие ингибиторов контрольных точек иммунного ответа моноклональных антител, блокирующих PD-1 или PD-L1, нам еще мало известно об их отдаленных результатах у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Отдаленные результаты двух исследований по применению пембролизумаба были опубликованы в Journal of Clinical Oncology. Более ранние результаты этих исследований после достижения конечных точек уже были опубликованы и послужили основанием для регистрации препарата в качестве стандарта лечения первой и второй линии больных НМРЛ .

В исследование KEYNOTE 189 включались больные метастатическим неплоскоклеточным раком легкого с отсутствием активирующих мутаций, ранее не получавшие лекарственного лечения . После рандомизации в соотношении 2:1 они получали либо пембролизумаб в дозе 200 мг, либо плацебо каждые 3 недели 35 введений. Все больные получали химиотерапию пеметрекседом и производными платины по выбору врача (цисплатин или карбоплатин) или химиотерапию только каждые 3 недели 4 цикла. После окончания индукционной химиотерапии проводилась поддерживающая терапия пеметрекседом каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Рандомизация проводилась с учетом выраженности экспрессии PD-L1 в опухоли, выбором платинового производного (цисплатин или карбоплатин) и статусом курения. Больным в группе плацебо в случае прогрессирования заболевания проводилось лечение пембролизумабом. Основными критериями эффективности были медианы времени до прогрессирования (PFS) и общей продолжительности жизни (OS).

Атезолизумаб побочные эффекты. Atezolizumab

Generic name: atezolizumab Brand name: Tecentriq Dosage form: intravenous (infusion) injection Drug class: Anti-PD-1 monoclonal antibodies

Medically reviewed by. Last updated on Apr 6, 2022.

What is atezolizumab?

Atezolizumab is a type of immunotherapy drug that helps the body's immune system to track down and fight cancer. It is a monoclonal antibody that works by blocking a protein called programmed death-ligand 1 (PD-L1). It is part of a group of drugs called immune checkpoint inhibitors, which help to extend the amount of time a person can live with cancer or life without their cancer getting worse.

What is atezolizumab used for?

Atezolizumab is a prescription medicine used to treat adults with:

• a type of bladder and urinary tract cancer called urothelial carcinoma. Atezolizumab may be used when your bladder cancer has spread or cannot be removed by surgery, and if you have any one of the following conditions:
  • you are not able to take chemotherapy that contains a medicine called cisplatin, and your cancer tests positive for "PD-L1", or
  • you are not able to take chemotherapy that contains any platinum regardless of "PD-L1" status.
• a type of lung cancer called(NSCLC).
  • Atezolizumab may be used alone as a treatment for your lung cancer:
    • you have stage 2 to stage 3A NSCLC (talk to your healthcare provider about what these stages mean), and
    • your cancer tests positive for "PD-L1".
  • Atezolizumab may be used alone as your first treatment when your lung cancer:
    • has spread or grown, and
    • your cancer tests positive for "high PD-L1", and
    • your tumor does not have an abnormal "EGFR" or "ALK" gene.
  • Atezolizumab may be used with the medicines bevacizumab, paclitaxel, and carboplatin as your first treatment when your lung cancer:
    • has spread or grown, and
    • is a type called "non-squamous NSCLC", and
    • your tumor does not have an abnormal "EGFR" or "ALK" gene.
  • Atezolizumab may be used with the medicines paclitaxel protein-bound and carboplatin as your first treatment when your lung cancer:
    • has spread or grown, and
    • is a type called "non-squamous NSCLC", and
    • your tumor does not have an abnormal "EGFR" or "ALK" gene.
  • Atezolizumab may also be used alone when your lung cancer:
    • has spread or grown, and
    • you have tried chemotherapy that contains platinum, and it did not work or is no longer working.
    • if your tumor has an abnormal "EGFR" or "ALK" gene, you should have also tried an FDA-approved therapy for tumors with these abnormal genes, and it did not work or is no longer working.
• a type of lung cancer called(SCLC). Atezolizumab may be used with the chemotherapy medicines carboplatin and etoposide as your first treatment when your lung cancer
  • is a type called "extensive-stage SCLC," which means that it has spread or grown.
• a type ofcalled hepatocellular carcinoma (HCC). Atezolizumab may be used with the medicine bevacizumab when your liver cancer:
  • a type of skin cancer called. Atezolizumab may be used with the medicines cobimetinib and vemurafenib when your melanoma:
    • has a certain type of abnormal "BRAF" gene. Your healthcare provider will perform a test to make sure this atezolizumab combination is right for you.

Иммунотерапия побочные эффекты. Объясните, как это работает?

Иммунотерапия мешает опухолевым клеткам сопротивляться иммунной системе. В норме иммунитет убивает все чужое или просто подозрительное, но опухолевые клетки умеют прикидываться «хорошими» либо «обманом» заставляют иммунитет отключаться.

На поверхности T-лимфоцитов (клеток иммунной системы) есть особые белки под кодовыми обозначениями PD-1 и CTLA-4. Их называют контрольными точками. Для иммунитета это как тормоза для машины. И опухолевые клетки умеют на них влиять, «жать на тормоза», чтобы иммунитет бездействовал. А иммунотерапевтические препараты могут эти тормоза отключать: T-лимфоцит «заводится» и атакует раковую клетку. Либо препарат блокирует другой белок (PD-L1), который скрывает опухоль от внимания иммунитета.

«T-клетка с помощью белка PD-1 связывается с белком PD-L1 здоровой клетки и понимает, что атаковать ее не нужно. Но некоторые опухолевые клетки тоже содержат белок PD-L1 — это позволяет им маскироваться под здоровые. Иммунотерапия влияет на иммунные клетки, как бы нейтрализуя белок PD-L1, и позволяет Т-клетке его игнорировать», — объясняет заведующий онкологическим отделением международной клиники Медика24 Петр Сергеев.

Кроме того, в условиях лаборатории собственные Т-лимфоциты пациента можно «обучить» распознавать опухолевые клетки. Для этого Т-лимфоциты выделяют из крови пациента, а после «обучения» возвращают в организм, чтобы они находили и уничтожали опухолевые клетки. Такую разновидность иммунотерапии называют CAR-T, или Т-клеточная терапия. В прошлом году CAR-T стали применять в клиниках Великобритании.